2025年生物药精选报告报告

  中國報告大廳網訊，在2025年的生物藥領域，創新與突破成為行業發展的主旋律。隨著生命科學和醫學的不斷進步，新型生物藥研發取得諸多進展，其中基於工程化細菌的活體生物藥(LBP)備受關注。這一新興領域展現出巨大的發展潛力，有望為多種重大疾病的治療帶來新的突破，但同時也面臨著一系列挑戰。

  一、生物藥新勢力：工程化細菌的崛起

  《2025-2030年全球及中國生物藥行業市場現狀調研及發展前景分析報告》指出，活體生物藥是一類含有活性生物體(如細菌)的用於預防或治療人類疾病的生物製品(不包括疫苗)。其研發主要聚焦於活細菌，與傳統藥物相比，具有可複製性、靶向性、響應性等特點，在惡性腫瘤、代謝性疾病、炎症性腸病、基因缺陷病等多種疾病的治療中展現出獨特優勢，成為生物藥研發的熱點方向。

  由於天然細菌存在活性低、不穩定和安全性等問題，對其進行工程化改造成為改良細菌藥物學特性、促進其向生物藥應用轉化的關鍵。工程化細菌主要圍繞物理、化學和基因工程化三個方向展開，旨在提升細菌的定植能力、疾病靶向與響應能力以及治療能力。

  二、物理工程化：提升生物藥性能的物理策略

  物理工程化細菌是通過化合物或生物材料，利用靜電吸附、氫鍵、范德華力等作用力修飾細菌，或為細菌定製藥物遞送載體，如採用共擠出、包裹、表面沉積、物理混合等方式，改善細菌的抗逆性、提高生物利用度、增加腸道滯留時間。

  利用靜電作用，將納米顆粒 PR848 裝載到大腸桿菌上，可使藥物靶向輸送到缺氧的腫瘤組織，增強抗腫瘤免疫反應;用交聯的 β 環糊精 - PEI600 納米顆粒包覆減毒沙門氏菌，能幫助其逃避體內吞噬作用，增強環境耐受性。天然的細胞膜或生物膜也常被用於修飾細菌，如利用枯草芽孢桿菌生物膜包裹金黃葡萄球菌，可提高其胃腸道耐受性和定植能力，口服生物利用度提高了 125 倍，腸道定植率提高了 17 倍。

  水凝膠作為一種常用的遞送載體，具有獨特的性能。例如，溫敏型凝膠裝載益生菌後形成的活菌凝膠，在皮膚白色念珠菌感染模型中表現出良好的抗真菌功效;含有枯草芽孢桿菌的水凝膠可充當生產抗真菌藥物的 「微型工廠」 。此外，水凝膠還可用於生物傳感、胃腸道疾病治療和可穿戴設備等領域，展現出多用途性。

  三、化學工程化：賦予生物藥新特性的化學手段

  化學工程化細菌是利用化合物對細菌進行改性，在保證細菌活力的前提下，使其具備更良好的性能。化學修飾主要聚焦於細菌表面，通過共價鍵等作用力與細菌偶聯，以降低或消除細菌毒性、增強其在體內的生存力和增殖能力，或賦予細菌額外功能。

  許多高聚物或納米粒子可直接共價連接到細菌表面。如透明質酸通過羥基與細菌細胞壁 N - 乙醯胞壁酸的羧基縮合反應沉積到大腸桿菌表面，能大幅提高口服大腸桿菌在胃腸道的存活率;胺化的核酸適配體通過醯胺縮合反應連接到細菌上，可增加細菌在腫瘤部位的定植。

  多級偶聯策略也用於細菌表面修飾。如為使大腸桿菌包裹於腸溶聚合物 L100 - 55 中，先通過鈣離子靜電吸附提供可交聯位點，再使 L100 - 55 在細菌表面形成穩定塗層，實現靶向腸道的益生菌高口服生物利用度遞送;聚乳酸 - 乙醇酸共聚物納米粒通過鏈霉親和素 - 生物素結合組裝修飾細菌，可作為腫瘤靶向輸送載體。

  四、基因工程化：定製生物藥功能的基因技術

  基因工程化細菌是通過改造細菌的遺傳物質，賦予細菌可遺傳的特殊性狀，實現理化修飾難以達到的目的，如持續合成治療性分子、藥物的自主分泌、改變細菌趨向性等。其實現策略主要有通過質粒改造細菌和通過基因組編輯改造細菌兩種。

  利用合成生物學技術構建傳感線路，可創建能感知疾病生物標誌物的 「智能工程菌」 用於疾病診斷。例如，基於血紅素特異性轉錄調節因子 HrtR 的單組分工程菌，能檢測腸內出血;基於細菌 NarX/L 和 ThsS/R 的雙組分系統構建的基因工程菌，可檢測腸道中 NO₃⁻和 S₂O₃²⁻，判斷腸道炎症。

  細菌可用於向人體遞送治療劑，尤其是原位生產和遞送藥物。例如，表達胰高血糖素樣肽 1(GLP - 1)的乳桿菌可治療糖尿病;基因改造減毒李斯特菌表達腫瘤相關抗原，可激活針對腫瘤的免疫反應;工程化鼠傷寒沙門氏菌表達胞嘧啶脫氨酶，可將前藥轉化為抗癌劑實現腫瘤靶向治療。

  五、多工程化細菌：生物藥研發的新方向

  多工程化細菌是指至少利用物理、化學、基因工程化策略中的 2 種修飾的細菌，旨在獲得活性強、穩定性高、安全性好的活體生物藥。單一途徑的工程化細菌在後期臨床轉化中風險較大，難以全面滿足高效活體生物藥的預期，因此多種工程化策略相結合的生物藥逐漸受到重視。

  基因工程修飾與化學修飾相結合的研究已有所報導。例如，過表達酪氨酸酶的基因工程大腸桿菌，表面修飾免疫檢查點抑制劑 αPD - 1，大大增強了雙重免疫激活效果;針對潰瘍性結腸炎，設計過表達抗氧化酶的基因工程菌，再修飾殼聚糖 / 海藻酸鈉塗層，治療效果得到提升。

  六、工程化細菌生物藥的目的與意義

  通過工程化手段，為細菌裝載各類活性蛋白、核酸、小分子藥物等有效載荷，使細菌能夠充當 「藥物工廠」，在病灶部位原位生產治療性分子，避免藥物在輸送過程中的損失和變化，顯著提高細菌療法的有效性，拓展生物藥的應用邊界。

  活菌藥物在遞送過程中面臨諸多失活挑戰，如口服細菌面臨胃腸道惡劣環境，體內注射細菌面臨免疫細胞的吞噬和清除。通過化學修飾、製劑技術和精巧的基因線路設計，提高細菌的魯棒性，使其在體內耐受性增強、復愈迅速，同時具有可接受的血清清除期，對提升生物藥的療效至關重要。

  外源性細菌，尤其是益生菌，在哺乳動物腸道內定植抵抗顯著，大部分益生菌保留時間短，療效差。提高細菌體內定植能力，有助於其活性的發揮。工程化方法主要聚焦於細菌表面修飾或遞送載體的設計，如基因工程改造細菌表面組成、化學修飾增加腸道黏附以及使用黏附載體包裹等。

  基於合成生物學設計基因線路，賦予細菌感知特定物質並做出響應的能力，實現疾病響應性的藥物控釋，製備 「智能藥物」，這是活體生物藥區別於傳統藥物的重要特點，目前主要依賴合成生物學技術實現。

  活體生物藥使用時活菌會釋放到環境中，生物安全控制是批准臨床試驗和使用的關鍵因素。通過設計 「死亡開關」 基因線路、構建營養缺陷型細菌、進行大片段基因編輯等工程化策略，可有效控制細菌生長、防止基因轉移，保障生物安全。

  七、生物藥的轉化前景：機遇與挑戰並存

  儘管工程化細菌生物藥在基礎研究方面取得了不少突破，但目前仍未有一款按照活體生物藥指導原則研發的新一代工程菌藥物獲批上市。微生物合成生物學的進步使設計複雜功能的細菌變得簡單，但細菌 「藥物工廠」、邏輯門和響應性治療等工程設計尚未在臨床中試驗，其未來潛力值得深入挖掘。

  目前已有幾項基於工程菌的臨床試驗，但只有少數進展到高級臨床階段和獲得相關批准。藥物在臨床前模型和人類患者之間存在差異，這使得許多藥物在臨床試驗中失敗。此外，細菌的體內成像對於獲取實時生物分布數據很有必要，但在人類患者中建立藥代動力學需要深層組織分子成像技術，同時對基因工程菌進入體內後的鑑定也至關重要。

  生物藥行業分析指出，基於化學和物理原理的修飾促進了活菌藥物的發展，能使藥物獲得增強的藥效和安全性，避免遺傳改造帶來的潛在風險。納米技術的應用使表面工程策略更複雜，可滿足特定疾病的治療需求。非基因工程的修飾技術應面向未來工業生產設計，增加組合技術路徑，實現細菌與化學 / 生物材料特性的互補。

  近年來，活體生物藥的臨床轉化引起了全球藥物研發與監管機構的重視，一些國家出台了相關指導原則，部分國家雖無專用指南，但對其臨床轉化持支持態度。然而，由於活體生物藥有效成分為活細菌，與傳統小分子、大分子藥物不同，其體內過程研究和製劑工藝面臨挑戰，需要探索新的藥物研發路徑。雖然這類藥物未來可能用於治療危及生命的疾病，但最初的人體實驗結果至關重要，不良報導可能阻礙該領域的發展。未來，合成生物學和納米醫學的融合有望定製更好的工程化細菌，推動細菌療法的臨床轉化。

  2025 年，基於工程化細菌的生物藥在生物藥行業中展現出了巨大的發展潛力。通過物理、化學和基因工程化等手段對細菌進行改造，能夠賦予細菌獨特的功能，使其在疾病治療方面具有廣闊的應用前景。然而，目前該領域仍面臨諸多挑戰，如臨床試驗進展緩慢、體內成像和藥代動力學研究困難、生物安全控制需加強以及藥物研發路徑有待探索等。儘管如此，隨著科技的不斷進步，合成生物學和納米醫學等領域的發展將為工程化細菌生物藥的研發提供更多支持。未來，通過多學科的交叉融合，有望克服這些挑戰，實現工程化細菌生物藥從實驗室到臨床應用的轉化，為人類健康帶來新的希望。

　　2016年上半年，我國生物藥產品進出口額42.2億美元，同比增長4.8%，進出口增幅降至五年來最低值。其中出口額12.3億美元，同比下降10.4%;進口額29.9億美元，同比增長12.7%。

　　上半年，我國共向186個國家和地區出口生物藥產品。其中，對亞洲出口4.9億美元，同比增長3.6%，占我國生物藥產品出口總額的39.7%，尤以對東協的出口增速最為迅猛，同比增幅高達18.5%，推動東協成為我國生物藥產品出口第二大地區市場，僅次於美國。

　　相比之下，我國對美國和歐盟的出口出現了較大幅度下滑，降幅分別達到26.6%和7.7%，但主要集中於肝素及其鹽、硫酸軟骨素、輔酶Q10、蛋白腖及其衍生物和一些酶製品等傳統生化原料藥。

　　從產品來看，上半年我國有31種生物藥產品對外出口，70%的產品同比出現不同程度下滑。肝素及其鹽、蛋白類製品、酶及酶製品、其他抗血清血份及免疫製品、供治療或預防疾病的人體或動物製品、活性酵母、輔酶Q10是主要出口產品，占我國生物藥出口總額的91%，且除其他抗血清血份及免疫製品和活性酵母實現小幅增長外，其他產品均出現不同程度下滑。值得關注的是，人用疫苗、促紅素類等高端生物藥品出現了較大幅度的增長，增幅分別達到71.7%和18.9%。

　　目前，我國成都生物製品研究所生產的乙腦活疫苗和華蘭生物生產的流感病毒裂解疫苗已經通過了WHO預認證，並在國際市場上開始嶄露頭角，成都所的乙腦疫苗已經進入印度、泰國等多國國家免疫規劃目錄，並藉助UNICEF等國際通道成功打入東協和南亞市場。2016年上半年，該所的出口額已達1625萬美元，占我國疫苗出口總額的48.9%。而華蘭生物在2014年通過WHO預認證後，國際化步伐開始加速，並於2015年年底正式實現出口，目前產品已出口到寮國、印度等國。

　　2016-2021年生物藥行業深度分析及「十三五」發展規劃指導報告顯示，生物醫藥是當今世界創新活動中最活躍、發展勢頭最強勁的領域。2015年，全球醫藥市場總額超過1萬億美元，未來5-10年，總體市場規模將達到2.7萬億美元，逐步成為世界經濟的主導產業。