动脉粥样硬化(AS)是一种主要累及大、中动脉的血管病变，是许多心脑血管疾病的病理基础，全球范围内导致较高的并发症发生率和死亡率。近年来，中医药在防治AS方面的作用受到广泛关注，其多靶点、多途径的治疗优势为临床提供了新的思路。川芎作为临床常用中药，其抗AS活性成分及制剂的研究取得了显著进展，展现出良好的药理活性和临床潜力。本文将对川芎活性成分、药对及复方制剂防治AS的研究现状进行深入阐述，为川芎治疗AS及其相关并发症的后续理论研究及临床治疗奠定基础。
《2025-2030年中国川芎行业运营态势与投资前景调查研究报告》川芎的抗动脉粥样硬化活性成分丰富多样，包括川芎嗪、洋川芎内酯、藁本内酯、槲皮素、阿魏酸等。这些活性成分通过多种机制发挥防治动脉粥样硬化的作用，具体如下：
(一)改善内皮细胞功能障碍
川芎行业分析提到川芎活性成分可通过减轻炎症反应和氧化应激来改善内皮细胞功能障碍。例如，川芎内酯能够抑制核转录因子-κB(NF-κB)的活化，下调细胞间黏附因子-1(ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，川芎嗪可通过调节PPARγ/NF-κB通路，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)的水平，提高动脉粥样硬化小鼠斑块的稳定性。血红素加氧酶-1(HO-1)是一种受核因子红系2相关因子2(Nrf2)调控的抗氧化蛋白，藁本内酯通过抑制NF-κB活性和活性氧(ROS)生成，有效抑制TNF-α诱导的炎症反应，并上调Nrf2/HO-1表达，改善人脐静脉内皮细胞(HUVECs)功能。槲皮素通过抑制NOD样受体热蛋白结构域3(NLRP3)的上游蛋白半乳糖凝集素-3(Gal-3)表达，缓解动脉粥样硬化相关炎症反应。香草酸可通过激活LKB1/AMPK/Nrf2通路，降低超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)水平，逆转棕榈酸(PA)诱导的HUVECs氧化损伤。绿原酸通过增加SOD和HO-1的水平以及降低ROS和黄嘌呤氧化酶-1(XO-1)水平，减轻氧化应激，同时降低内皮细胞中ICAM-1、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和MCP-1的表达，具有改善内皮功能和预防心血管疾病的潜力。阿魏酸、没食子酸、咖啡酸等处理可降低炎性因子和氧化应激标志物水平，提高抗氧化酶活性，改善高果糖导致的脂质参数水平和动脉粥样硬化、心血管疾病指标的升高。原儿茶酸通过调节AGE-RAGE-NOX4通路，改善高脂高糖饮食(HFFD)诱导的大鼠主动脉血管氧化状态，并降低肝脏脂质过氧化，将谷胱甘肽(GSH)、SOD恢复至正常水平，减轻高脂喂养(HFD)造成的组织损伤。大黄酚通过AMPK/SIRT途径改善HFD诱导的炎症反应。
川芎活性成分还可通过促进一氧化氮(NO)生成，改善血管舒张功能。内皮一氧化氮合酶(eNOS)解耦联是导致内皮功能障碍的重要机制。川芎嗪处理可显著增加eNOS的表达，并促进NO生成，NO通过其扩张作用以及抑制ICAM-1的表达，保护血管内皮细胞。槲皮素通过cAMP/PKA通路使eNOS的丝氨酸1179位点磷酸化，发挥其心血管保护作用，从而增强内皮依赖性的NO的生成和血管舒张作用。藁本内酯以剂量依赖性方式显著调节HUVEC中NO和HO-1的表达，诱导HO-1表达可能与Nrf2核转位和NO合成有关。氧化应激会引起eNOS生物活性下降，进而导致NO的血管舒张功能受损。绿原酸通过增加HO-1、CAT、醌NAD(P)H脱氢酶1(NQO1)和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPx-1)的水平，减少血管内膜超氧阴离子并增加NO水平，促进p-eNOS。阿魏酸通过下调p47phox来抑制氧化应激，β-谷甾醇通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路，原儿茶酸和香草酸通过调节Akt-eNOS转导，以及没食子酸等都可上调eNOS磷酸化，增加NO的产生，最终发挥血管内皮保护作用。
(二)改善脂代谢紊乱
脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的危险因素和特征，肝脏脂质稳态的破坏会导致高脂血症，并促进炎症反应、氧化应激、泡沫细胞形成等危险因素，诱发动脉粥样硬化等疾病。川芎嗪通过下调PAQR3和抑制SCAP/SREBP-1c通路来改善脂代谢紊乱。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1(HMGCS1)是肝细胞胆固醇合成甲羟戊酸途径的关键酶，藁本内酯代谢为6,7-环氧鹤二醇(EMLig)后可通过攻击HMGCS1的Cys129位点来阻断其乙酰化，降低HMGCS1酶的活性，从而降低胆固醇水平。槲皮素通过抑制HMG-CoA还原酶活性降低血脂水平，上调ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)蛋白的表达，有效改善血脂异常。阿魏酸可通过调节AMPKα/SREBP1/ACC1传导，减少主动脉和肝脏中多余的脂质沉积，降低ApoE-/-小鼠的血脂并减少动脉粥样硬化斑块。绿原酸通过抑制FXR/FGF15传导，促进胆汁酸(BAs)合成，加快脂代谢。咖啡酸通过抑制HMG-CoA还原酶活性抑制胆固醇合成，补充咖啡酸通过抑制SREBP-1c及其靶酶脂肪酸合成酶(FAS)的活性，抑制脂质生成。此外，咖啡酸导致AMPK磷酸化水平增加，其下游靶标乙酰辅酶A羧化酶(ACC)水平降低，与肝脏中的脂肪酸β-氧化有关。大黄酚可显著降低HFD大鼠ACC、FAS的表达，提高肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)和过氧化物酶体α-氧化酶1(ACOX1)水平，并通过AMPK/SIRT途径下调SREBP1改善肥胖症状。原儿茶酸可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，上调p38丝裂原活化蛋白酶(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白的磷酸化水平，降低HMGCR和SREBP2的表达，进而改善高脂血症病理进展。尼曼-匹克C1型蛋白1(NPC1L1)是胆固醇吸收的关键角色，β-谷甾醇可通过下调NPC1L1表达降低胆固醇的吸收，并上调ABCG8的表达促进胆固醇排泄，最终抑制肠道胆固醇摄取，减缓动脉粥样硬化进展。
(三)抑制巨噬细胞泡沫化
泡沫细胞形成受脂质摄取、脂质外排和胆固醇酯化的影响，巨噬细胞中脂质和胆固醇酯的异常积累可能表明胆固醇外排不足。川芎嗪通过PI3K/Akt和p38MAPK转导上调ABCA1和ABCG1并下调A类清道夫受体(SR-A)、白细胞分化抗原36(CD36)的表达，促进胆固醇外流，抑制脂质积聚。槲皮素通过上调ABCAl、ABCG1、肝X受体α(LXRα)和下调前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、p53、p21、p16的表达，进而抑制ox-LDL诱导的脂滴形成。绿原酸和咖啡酸可下调转录因子CCAAT、CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBP-β)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ1(PPAR-γ1)表达，从而降低巨噬细胞脂质储备能力。大黄酚通过抑制NF-κB/HMGB1和PI3K/Akt/mTOR通路下调SR-A1、ABCA1、ABCG1表达，减少细胞内脂质积聚，提高LC3II/LC3I、自噬相关基因5(Atg5)、自噬效应蛋白(Beclin-1)表达增强巨噬细胞自噬能力，并降低促炎因子的产生，减少泡沫细胞形成。藁本内酯、阿魏酸、β-谷甾醇、原儿茶酸等都可通过调节ABCA1和ABCG1蛋白表达，调节巨噬细胞胆固醇“摄入-反向转运”的平衡，减少脂质在巨噬细胞中的积累，最终抑制巨噬细胞泡沫化。
(四)抑制血管平滑肌细胞侵袭、增殖和迁移
血管平滑肌细胞(VSMCs)侵袭、增殖和迁移是动脉粥样硬化斑块的关键事件。川芎嗪通过抑制ERK和MAPK通路的活化，以及细胞周期蛋白D1(CCND1)、细胞周期蛋白E(CCNE)的表达，最终抑制PDGF-BB刺激的VSMCs增殖和迁移。阿魏酸通过促进NO产生并上调p21表达，进而影响后续CyclinD-CDK4、CyclinE-CDK2、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达下降，抑制VSMCs增殖和迁移。槲皮素通过降低ERK1/2和p38的磷酸化表达有效抑制VSMCs增殖及迁移，对动脉粥样硬化的防治有重要作用。绿原酸可抑制VSMCs的NF-κB/MAPK信号转导，下调PDGF-BB诱导的ERK、p38MAPK和JNK磷酸化，抑制PDGF-BB刺激的VSMCs增殖和迁移。原儿茶酸通过激活AMPK并下调FAS和AKT途径对油酸诱导的VSMCs增殖具有抑制作用，并将细胞周期停滞在A7r5细胞系的G0/G1期。没食子酸通过增加miR-143和miR-145表达来减少Ras和RhoA传导，从而减少VSMCs的增殖和迁移，还通过降低miR-21的表达来增加磷酸酶张力蛋白(PTEN)表达以抑制VSMCs的增殖。咖啡酸通过诱导NO产生和AMPK/p53激活从而有效抑制细胞周期进展使其停滞在G0/G1期。血管紧张素II(AngII)上调了细胞CyclinD1和增殖细胞核抗原(PCNA)的蛋白表达，表现出异常迁移，这些变化在β-谷甾醇处理后得到了很大程度的纠正，并增加了G0/G1期A7r5细胞的比例。
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