青蒿素2007之变

    40年前的今天（5月23日）是中国医药界应该铭记的日子。从这一天起，中国开展了抗疟药的大型协作研究。在这样的背景下，中国人在35年前即发现了首个被国际承认的中国新药——青蒿素。而青蒿素类药物真正在国际上得到推荐则始于2001年：这一年，复方蒿甲醚可以通过WHO提供给疟疾流行国家的公立市场。

    然而，这个由中国人主导的东西很可能在2007年因为研发意识和力度不够而失去主导地位，还可能因本土市场的恶性竞争而在国际上大失“颜面”……

    一场针对全球抗疟一线用药青蒿素类药物的变革酝酿已久。

    此间正在瑞士日内瓦召开的第60届世界卫生大会（WHA）将做出一项决议，决议敦促包括中国在内的世界卫生组织（WHO）所有会员国逐步停止在公立和私立部门提供口服青蒿素单方药物，并确保供资机构停止提供这些单方药物。

    4月27日，非洲国家坦桑尼亚率先做出响应。坦政府宣布，即日起停止接受所有青蒿素类单方口服制剂注册申请，并将于今年7月1日起禁止进口青蒿素类单方口服制剂。

    究竟是否应该放弃单方药？

    尽管自2005年以来，因抗药性问题，关于“停止使用口服青蒿素单方药物”的呼声渐高，但在WHO和中国企业之间仍然引发了一场激烈辩论。辩论虽围绕药物本身，背后却折射出中国企业对世界主流医药市场的向往。

    “企业应该根据潮流而变，应以前瞻性的眼光看国际市场，不能死守单方。”一位业内人士说。

    巧合的是，故事发生的2007年，适逢中国疟疾防治药物研究工作协作40周年。从一项军事指令，到成为全球抗疟先锋，40年间人们看到，青蒿素——这个被国际承认的首个中国新药如同其所诞生的国度一样，正在通过努力适应各种游戏规则而逐渐融入整个世界。

    停止单方！

    今年3月，来自美国《华尔街日报》的一篇报道引起了业内的广泛关注。

    报道称，WHO正在敦促中国的昆明制药等企业停止生产青蒿素单方药品，理由是使用单方药物会使引发疟疾的疟原虫产生抗药性。而事实上，这已经不是WHO在这个问题上首次表态了。

    2006年1月，WHO邀请来自世界各地的青蒿素单方药生产公司参加在华盛顿举行的小型会议。此次会议上，WHO出人意料地要求与会企业立即停止销售青蒿类单方药。第二天，WHO便将一份包括18家生产青蒿素类单方抗疟药企业的名录公布于众，其中包括法国药企赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）和印度仿制药企业西普拉（Cipla）。

    对不放弃单方药物销售的企业，WHO疟疾项目负责人Kochi态度强硬地说，将考虑采取其他措施，比如敦促包括世界银行和全球防治艾滋病、结核病和疟疾基金撤回公立采购资金，甚至考虑取消那些已经获得WHO预认证资格但仍然生产单方药物的企业。

    尽管WHO此番一改从前一贯的温和态度，但制药企业中除极少数做出放弃单方药的承诺外，大都仍然我行我素。“因为多数青蒿素单方药都是面向私人领域销售，而WHO在这些领域向来缺乏影响力。”一名业内专家表示。

    3个月后，WHO再次召集各制药公司开会，其中包括几家中国公司。Kochi在会上进一步警告企业：如果有公司依然生产青蒿素单方药，那么该公司生产的所有药物将被排斥在联合国下属所有机构采购和使用名单之外。这次会议结束后，绝大多数企业都做出了让步。

    然而，由于中国企业的产品大多不在WHO公立采购范围内，而在私立市场注册的多是单方药，因此仍然继续单方药物的生产和销售。

    据中国医药保健品进出口商会的统计，去年我国青蒿素制剂的出口额达到2857.6万美元，正在以接近40%的速度增长。WHO对单方药物的行政禁令相当于将中国企业阻挡在抗疟药市场之外，这显然难以接受。更重要的是，在昆明制药等中国企业看来，“关??平”，企业不会放弃单方药的销售。

    抗药性存在吗？

    Kochi表示，之所以要停止单方药销售，是因为一旦青蒿素类抗疟药因抗药性而失去治疗作用，人们对于那些徘徊在生死边缘的患者将无计可施。

    然而，对于青蒿素单方抗疟药的抗药性，业内看法不一。“对青蒿素抗药性的研究还需要进一步证实，迄今所有证据都无法断定单方药存在抗药性。”青蒿素研究专家、中国科学院上海药物研究所研究员李英告诉本报记者。

    不过，2005年发表在英国著名医学杂志《柳叶刀》上的一篇文章却加重了人们的担心。

    一支来自柬埔寨、法国和塞内加尔的研究小组表示，在法属几内亚和塞内加尔已经出现了对青蒿素类药物的抗药性。研究者在来自法属圭亚那和塞内加尔的受试者的血样中发现了疟原虫的抗药性。不过，他们认为，这还不足以对疟疾治疗产生重大影响。因为比起单独用药来，疟原虫较不容易对联合治疗（ACT）产生抗药性。

    而过去的经验显示，疟原虫产生抗药性的速度确实出乎人们意料地迅速，磺胺胍嘧啶、氯喹分别在广泛使用5、6年后便因产生抗药性而疗效大幅降低。

    但在学术界，关于抗药性一直流传着这样的观点：青蒿素不同于化学合成药物，是从天然植物中提取，半衰期极短，因而不易出现类似化学药物那样快速产生抗药性的情形。

    “我反对WHO关于抗药性的说法。”青蒿素研究专家、广州中医药大学教授李国桥接受本报记者采访时表示，在两年前，中国就对WHO关于抗药性提出反对意见。有一个历史事实：中国自上世纪80年代就开始使用单方青蒿素，从那时起实际就是作为一线药使用，但到现在为止，没有发生抗药性，而且还起到了很大的预防效果。

    企业的观点与科学家相似，但反对单方药销售并非他们的真正诉求。正如重庆华立药业总裁逯春明在接受本报记者采访时所言，尽管目前从技术层面看，还没有发现单方制剂有明显的抗药性，但抗药的可能性还是比较大的，而复方制剂肯定要比单方有效，出现抗药性的可能性也会小一些。WHO逐步取消单方制剂，从政策角度看是出于保护青蒿素，这无可争议。关键是如何处理各方利益，做好过渡。

    认识转变

    正因涉及各方利益，除了对抗药性的争议，先前“单方药禁令”也被怀疑是WHO对跨国公司诺华的偏袒。

    诺华是WHO抗疟药的主要供应商，而以WHO为主的政府采购占到整个抗疟药市场的70%～80%。诺华在去年实现发货数量6200万人份，今年WHO给诺华的生产预测与去年持平，甚至增加。而中国还没有复方制剂进入WHO的采购目录。

    “诺华对这一政策的出台起到了很大的推动作用，而比较成熟的复方制剂目前在国际上也只有诺华一家进入了WHO的采购目录，因此难免会有很多猜测。”逯春明说，其实换位思考一下，诺华的做法也是可以理解的，假如国际上只有我国有复方制剂，我们当然也会这么做。从保护青蒿素这一资源来说，也是公平的。而且从客观上讲，推广复方制剂可以促进对制剂的研发水平。

    这和中信投资控股公司项目经理刘天伟的看法一致，“要不是诺华的成功，可能中国现在还不愿意做复方。”据了解，诺华与中国复方蒿甲醚专利持有者中国军事医学科学院、中信集团、昆明制药于1991年签订专利协议，1998年产品上市。为说服WHO推荐使用青蒿素类药物，诺华在临床数据、产品说明书以及公益捐助方面做了大量的工作。2002年，诺华进入WHO采购目录，也带动了整个沉寂已久青蒿素抗疟药研发和生产的崛起。

    国内对外出口单方产品主要集中于私立市场，包括：华立科泰的科泰新，昆药的蒿甲醚，南药的青蒿琥酯。

    有消息称，4月26日，WHO官员和昆药的领导层在日内瓦进行了面对面的磋商，并取得了“积极”的结果。WHO国际疟疾项目官员说，昆药已经同意在年底前停止生产和销售青蒿素单方口服药。“在今年10月之前，他们会停止生产和销售蒿甲醚胶囊剂和片剂的单方。”本报记者试??则表示，目前华立的单方制剂已经停产，正努力申请，争取在年底前使其复方制剂“科泰复”进入WHO采购目录。

    有预测称，WHO今年之内可能会完全停止使用单方制剂。但其中不包括昆药的单方注射剂，而桂林南药的联合用药亦能持续两年。

    准备新的竞争

    事实上，企业早就意识到竞争形势的严峻：中国青蒿素单方药品失去专利保护，近年来越来越多地遭遇仿制和低价竞争。尽管ACT药物受到推荐和重视，但只有诺华的Coartem（蒿甲醚+苯芴醇）作为WHO唯一认可的固定成份（FDC）的ACT药品，其他几个青蒿琥酯的配伍（非固定成份，MDT）药品为过渡性ACT药品，并因无任何知识产权保护而进入低价恶性竞争。

    获得WHO认证的配伍药品生产企业中，法国、瑞士和印度企业占据优势。此外，几个过渡性配伍药品转为固定成份的ACT药品方面，依然是法国、瑞士及印度企业占据优势和先机。此外，法国、巴西、印度、比利时、韩国和瑞士等国的多家医药公司也在积极开发复方青蒿素制剂，争取WHO的供应商资格。

    “因此对于国内的企业来说，唯一的出路就是加大研发力度。”逯春明说。

    今年年初，李国桥教授带领其研发团队，携手广东新南方集团有限公司宣布，已经成功研发出的最新的第四代青蒿素复方药Artequick片剂、颗粒剂已取得I类新药证书，并在57个国家成功申请专利保护，成为我国目前唯一具有国际专利保护、具有完全自主知识产权的药品。与此同时，昆药拥有自主知识产权的青蒿素类复方制剂Arco也被认为是极有希望的一个品种。

    刘天伟说，实际上，中国企业并不是不知道复方比单方好，关键是中国企业在新药研发方面太薄弱了，既缺乏新产品，更缺乏资金和人才。这也是目前中国整个医药行业发展正在面临的瓶颈。他举例说，政府应该提供积极支持，比如说有限帮助企业在新药试验上争取国际组织的捐赠和赞助。

    今天，一个纪念中国疟疾防治药物研究工作协作40周年的活动将在重庆举行，来自国内外多个企业将齐聚中国青蒿的道地产地酉阳。活动将为中国青蒿素事业做出贡献的科学家魏振兴竖立塑像，还将对青蒿素种植提取标准进行研讨，主办方希望，能够借此契机，拉开中国青蒿素产业规范和创新之帷。

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